国内团队Cell子刊：预防肠道淋巴瘤，一种产丁酸菌或是关键 | 热心肠日报
今天是第2262期日报。
国内团队Cell子刊：产丁酸的直肠真杆菌或能抑制肠道淋巴瘤发生
Cell Host and Microbe[IF:31.316]
① 肠道淋巴瘤（PIL）患者的肠道菌群组成改变，共生菌减少，尤其是真杆菌属和产丁酸的直肠真杆菌（Er），伴随粪便丁酸和戊酸水平降低；② 给小鼠移植缺乏Er的PIL患者菌群可引起肠道炎症，增加促炎细胞因子TNF生成；③ 给易患B细胞淋巴瘤的Eμ-Myc小鼠补充Er，能提高粪便丁酸水平，减少TNF生成，降低淋巴瘤发生率；④ TNF可上调TLR4表达，使B细胞对菌群产生的脂多糖（LPS）敏感，增强LPS诱导的TLR4/MyD88信号，进而通过活化NF-κB促进PIL发生。
Butyrate-producing Eubacterium rectale suppresses lymphomagenesis by alleviating the TNF-induced TLR4/MyD88/NF-κB axis
08-10, doi: 10.1016/j.chom.2022.07.003
【主编评语】肠道菌群可参与诱导胃肠道实体瘤的发生，但菌群在血液恶性肿瘤中的作用尚不清楚。上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅团队在Cell Host and Microbe发表最新研究，发现产丁酸的直肠真杆菌（Eubacterium rectale）可抑制炎症（降低TNF）并减轻B细胞对肠菌信号（如LPS）的反应，从而在原发性肠道淋巴瘤中发挥保护作用。这些发现揭示了促进炎症相关淋巴瘤发生的一种机制，表明靶向肠道菌群或能作为淋巴瘤的干预策略。（@mildbreeze）
短链脂肪酸如何调控肠上皮细胞的昼夜节律？
Gastroenterology[IF:33.883]
① 用ASF菌群菌株的无菌滤液进行小肠类器官培养，其中3株菌只引发昼夜节律的轻微改变，另外4株菌可引发显著的浓度依赖性的生物钟相移；② 产SCFA是“相移”菌株的主要特征，使鼠小肠类器官平均相移6.2h，用HDAC抑制剂（HDACi）处理有类似结果；③ 用光辉霉素A抑制HDACi可使SCFA引发的相移降低20%，条件性敲除HDAC3可消除丁酸对昼夜节律基因Per2表达的影响；④ 在人小肠类器官、结肠类器官和Caco-2细胞中验证了上述发现。
Histone deacetylase inhibition by gut microbe-generated short chain fatty acids entrains intestinal epithelial circadian rhythms
08-03, doi: 10.1053/j.gastro.2022.07.051
【主编评语】机体的昼夜节律影响肠道上皮结构和功能，进而调控肠道菌群的日间节律。本文欲探究肠道菌群及代谢物对此的一个反馈调节机制。文章基于代谢组学和机器学习等手段对实验结果进行分析发现，肠道菌群产生的短链脂肪酸（SCFA，丁酸、丙酸、乙酸和异戊酸）可以通过抑制组蛋白脱乙酰酶（HDAC），驱动小肠上皮细胞的昼夜节律。这有助于理解小肠上皮细胞昼夜节律相关的稳态调控机制。（@Bingbing）
缺乏布氏瘤胃球菌和丁酸，或增加婴儿特异性皮炎风险
Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology[IF:14.71]
① 纳入27名特应性皮炎（AD）患儿和39名非AD儿童对照，对比出生90、180、360天粪便菌群及代谢活性；② AD组厚壁菌门和拟杆菌门多样性低于非AD组；③ AD组中，关键的淀粉降解菌-布氏瘤胃球菌和黏蛋白利用菌-嗜黏蛋白阿克曼菌丰度较低；④ 与非AD儿童相比，AD患儿在360天内粪便丁酸水平较低；⑤ 第360天布氏瘤胃球菌丰度高的儿童，其丁酸水平高，AD患病比例低，与产丁酸菌丰度无关；⑥ 布氏瘤胃球菌丰度是决定粪便丁酸水平和潜在AD发病风险的重要因素。
The abundance of Ruminococcus bromii is associated with faecal butyrate levels and atopic dermatitis in infancy
08-02, doi: 10.1111/all.15440
【主编评语】这是发表在Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology上的一份工作，作者通过收集比较婴儿特异性皮炎患者（n=27）和正常婴儿（n=39）在出生后90、180、360天的粪便菌群结构和代谢物特征，他们发现布氏瘤胃球菌和丁酸水平与婴儿特异性皮炎发生率负相关，且丁酸水平似乎独立于主要的产丁酸菌的丰度。（@Johnson）
丁酸如何促进芳香烃受体通路活化？
Gut Microbes[IF:9.434]
① 对58种肠道菌群依赖性的代谢物进行体外筛选，发现短链脂肪酸，尤其是丁酸，能强烈激活芳香烃受体（AhR）信号通路；② 丁酸不与AhR直接互作（如与AhR结合、调控AhR入核或AhR-ARNT二聚体形成），也不通过间接机制激活AhR（抑制AhR配体清除、激活SCFA受体或抑制AhR降解），而是与AhR配体（如色氨酸衍生代谢物）协同作用；③ 丁酸通过抑制组蛋白脱乙酰酶（HDAC）重塑染色质构象，来促进AhR与其靶基因启动子的结合，从而上调AhR信号。
Butyrate acts through HDAC inhibition to enhance aryl hydrocarbon receptor activation by gut microbiota-derived ligands
07-27, doi: 10.1080/19490976.2022.2105637
【主编评语】在肠道菌群与宿主之间的对话中，芳香烃受体（AhR）发挥重要作用，然而肠道AhR的调控机制还有很多未知。Gut Microbes发表的这项研究聚焦肠道君菌群衍生代谢物对AhR信号的调控作用，通过一系列体外实验发现，丁酸作为HDAC抑制剂，可促进被AhR配体激活的AhR对靶基因启动子的结合，从而增强AhR信号。（@mildbreeze）
肠道菌群代谢产物对新冠感染或有保护作用？
Gut Microbes[IF:9.434]
① 梭状芽孢杆菌和短链脂肪酸通过SCFAs受体下调小鼠肠和肺中ACE2表达，该表型有性别偏向，主要存在于雄鼠；② 补充膳食纤维和SCFAs均能减轻新冠病毒对小鼠鼻和肺的感染负担；③ SCFAs通过GPR41和GPR43受体增强对新冠感染的适应性免疫，促进Treg细胞发育和颗粒酶B产量，且具性别依赖；④ SCFAs通过Sh2b3-Mpl轴限制巨核细胞增殖和血小板生成，导致血小板减少和凝血限制；⑤ SCFAs和纤维发酵菌可抑制病毒进入和血液高凝状态，促进适应性抗病毒免疫。
Gut microbiota-derived metabolites confer protection against SARS-CoV-2 infection
08-01, doi: 10.1080/19490976.2022.2105609
【主编评语】肠道菌群与免疫调节和代谢密切相关，新冠病毒能感染胃肠道，但与肠道菌群的关联仍需深入探究。近日，美国威尔康奈尔医学院研究人员在Gut Microbes发表最新研究，以小鼠为模型，探究肠道菌群及代谢物短链脂肪酸（SCFAs）对新冠感染是否具有保护作用，发现SCFAs或肠道中纤维发酵菌通过SCFAs受体增强对新冠感染的适应性免疫，促进Treg细胞发育和颗粒酶B产量，抑制病毒进入和血液进入高凝状态。总之，该研究为未来靶向调控肠道菌群及其代谢物干预新冠病毒提供了新思路。（@九卿臣）
TMAO水平不能预测冠心病或非冠心病患者的生存率
Journal of Internal Medicine[IF:13.068]
① 利用WECAC队列4132例疑似冠状动脉病患者和HUSK队列6393名居民数据，评估血浆氧化三甲胺（TMAO）和全因、心血管 （CV）和非CV死亡率的长期风险；② 调整WECAC中已知CV风险和肾功能指标，血浆TMAO对数上升1个标准差，全因、CV和非CV死亡风险率为1.04、1.06和1.03；③ 在冠脉造影明确的冠状动脉疾病和左心室射血分数降低患者中得到相似结果；④ HUSK中全因、CV和非CV死亡风险率为1.03、1.01和1.03；⑤ 循环TMAO水平不能预测全因、CV和非CV死亡率。
Circulating trimethylamine N-oxide levels do not predict 10-year survival in patients with or without coronary heart disease
08-02, doi: 10.1111/joim.13550
【主编评语】心血管疾病一般有心律失常、高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病等，是导致全球人口发病率和死亡率的主要原因之一。肠道菌群在人类新陈代谢、免疫力等方面扮演重要角色，与心血管疾病间也存在显著相关性。近日，挪威斯塔万格大学医院研究人员在Journal of Internal Medicine发表最新研究，评估了西挪威冠状动脉造影队列（WECAC；4132例疑似冠状动脉疾病患者）和Hordaland健康研究（HUSK；6393名社区居民）数据，探究血浆氧化三甲胺（TMAO）和全因、心血管 （CV）和非CV死亡率的长期风险，WECAC研究患者平均随访9.8年，HUSK研究受试者平均随访10.5年。发现循环氧化三甲胺不能预测冠心病患者或社区成人的长期全因、CV或非CV死亡，很有意思的一项大队列阴性结果，值得相关人员关注。（@九卿臣）
Nature子刊：细菌粘蛋白酶适应粘蛋白上O-聚糖分布和模式多样性的机制
Nature Communications[IF:17.694]
① 晶体结构显示，AKK菌粘蛋白酶AM0627含有折叠域和催化域，活性中心由Zn2+结合位点和糖肽结合位点组成；② 糖链结合关键位点突变可致AM0627失活；③ AM0627可降解含bis-T（Galβ1-3GalNAcα1-O-Ser/Thr）和bis-Tn（GalNAcα1-O-Ser/Thr）的人工糖肽底物，但对前者有偏好；④ G1位的GalNAc是AM0627催化底物裂解的关键；⑤ AM0627高效催化需要亲核水分子和催化碱基E326；⑥ AM0627和多形拟杆菌BT4244晶体结构显示，保守Tyr参与糖链-酶之间CH-π作用。
Structural and mechanistic insights into the cleavage of clustered O-glycan patches-containing glycoproteins by mucinases of the human gut
07-26, doi: 10.1038/s41467-022-32021-9
【主编评语】粘蛋白是一个大的高度O-糖基化蛋白质家族，具有串联重复序列（TR），含有高比例的苏氨酸和丝氨酸残基作为O-聚糖附着位点。粘蛋白TR结构域被O-聚糖覆盖，形成坚硬的瓶刷状结构，很大程度上抵抗传统蛋白酶的一般降解。相反，人肠道细菌的粘蛋白酶严格依赖于相邻O-聚糖的存在来切割粘蛋白中的肽键。尽管粘蛋白O-聚糖的生物合成和结构已被充分了解，但细菌糖苷水解酶和蛋白酶对粘蛋白尤其是其粘蛋白TR结构域的降解仍未被充分探索。对能够切割被O-聚糖密集覆盖的粘蛋白TR结构域的细菌粘蛋白酶的研究是一个快速发展的领域。这些粘蛋白酶对粘液层的持续更新过程和体内平衡很重要，但它们也被病原体用来降解粘蛋白，进而侵入粘液层并进入肠上皮。因此，了解人类肠道中微生物粘蛋白酶的结构和分子机制及其底物特异性至关重要。发表在Nature Communications上的一项研究通过晶体结构解析与比较、点突变、底物特异性、分子动力学模拟等手段阐明了以嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akk菌）AM0627为代表的细菌粘蛋白酶如何通过巨大的灵活性适应粘蛋白上O-聚糖分布和模式的多样性，将有助于对特定糖蛋白底物消化策略的设计。（@EADGBE）
使用16S rRNA基因推断细菌系统发育需谨慎
Microbiome[IF:16.837]
① 以4个属内、1个属间分析研究16S基因及其高变区和所有核心基因在属内和属间的系统发育一致性；② 无论属内属间，16S基因均发生了重组和水平基因转移；③ 属内16S基因与核心基因组系统发育的一致性最低仅为50.7%，主要受单核苷酸多态性（SNP）数影响；④ 属间16S全长一致性为73.8%，明显高于16S高变区，如V4、V3-V4和V1-V2区（60-62.5%）；⑤ 16S基因系统发育问题会影响Faith和UniFrac等方法的结果，属内拷贝数不均匀会影响多样性指标。
Phylogenies of the 16S rRNA gene and its hypervariable regions lack concordance with core genome phylogenies
07-08, doi: 10.1186/s40168-022-01295-y
【主编评语】使用16S rRNA基因推断系统发育是当下微生物组研究中最常用的分析方法之一，然而最新发表于Microbiome的一项研究指出，16S基因及其可变区的系统发育一致性远不及由核心基因构建的系统发育关系，导致了一些多样性指标被扭曲，尤其是在属水平内，建议将来系统发育相关分析中尽量使用全基因组或结合其它标记位点。（@好雨）
iMeta: 中国科学院开发可同时提取共存菌株的组成和基因成分谱的菌株分析工具
iMeta[IF:N/A]
① 本研究提出了StrainPanDA（菌株水平的泛基因组分解分析)；② StrainPanDA使用多宏基因组样本的泛基因组覆盖分布进行分析，同时获取菌群中共存菌株的组成和基因成分谱信息；③ StrainPanDA能准确且可靠地推断模拟数据集中各菌株的组成比例和基因成分谱；④ StrainPanDA所提供的菌株组成和基因成分谱的关联信息，进一步帮助我们深入理解菌群的适应性变化和菌株特异性功能（例如营养利用和致病性）之间关系。
StrainPanDA: Linked reconstruction of strain composition and gene content profiles via pangenome-based decomposition of metagenomic data
08-01, doi: 10.1002/imt2.41
【主编评语】中国科学院深圳先进技术研究院戴磊团队开发可同时提取共存菌株的组成和基因成分谱的菌株分析工具StrainPanDA，并使用模拟数据集系统地验证了StrainPanDA的准确性和鲁棒性，StrainPanDA对计算资源的要求极低，可以批量并行处理菌群中的多个物种。StrainPanDA可以应用于宏基因组数据以检测分子功能与微生物/宿主表型之间的关联，从而产生可供验证的假设，并在菌株或亚种水平上获得新的生物学见解。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，Bingbing，Zzz，一只赵崽儿呀，MD，阿当，拍了花宝贝，往、昔℡，刘永鑫-中科院-宏基因组